科技日報記者?張夢然

提起冰川時代，許多人腦海中會浮現(xiàn)出猛犸象身披長毛、踏步而來的圖畫。在距今大約480萬至1萬年前的時期，猛犸象是最具代表性的生物之一。但隨著氣候變暖，加上生長速度緩慢、沒有足夠食物以及人類和猛獸追殺等因素，猛犸象數(shù)量開始迅速減少，幼象成活率極低，最終絕滅。

發(fā)表在《細胞》雜志封面的猛犸象染色體化石研究。
圖片來源：《細胞》網(wǎng)站

猛犸象以自己整個種群的滅亡，宣告了一個冰川時代的結(jié)束。

現(xiàn)在，一個國際研究小組成功重構(gòu)了一頭生活在5.2萬年前的猛犸象基因組和三維染色體結(jié)構(gòu)，這是首次利用古代DNA樣本開展此類研究。該研究揭示了猛犸象基因組在細胞內(nèi)的組織方式，以及特定基因在皮膚組織中的表達情況。相關(guān)成果登上新一期《細胞》雜志封面。

這項前所未有的研究意味著：人們復(fù)活滅絕生物，或許不再是夢。

“凍干”的染色體化石很珍貴

大多數(shù)古DNA標本，都是由非常小且“亂七八糟”的DNA片段組成。美國貝勒醫(yī)學(xué)院基因組結(jié)構(gòu)中心主任艾里茲·利伯曼·艾登認為，在繪制人類基因組三維結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，如果能找到正確的古DNA樣本，即三維結(jié)構(gòu)仍然完好的樣本，就有可能使用同樣的策略組裝古代基因組。

研究團隊在大約5年的時間里測試了數(shù)十個樣本，但進展依然緩慢。

直到2018年，俄羅斯西伯利亞東北部出土了一頭保存異常完好的猛犸象。這頭猛犸象在死后不久就被“凍干”了。由于脫水樣品中的細胞核結(jié)構(gòu)可以長時間保持，這種條件使DNA以類似玻璃的狀態(tài)被保存下來，避免了以往古DNA樣本的降解問題，也讓今天的人們能夠看到前所未有的結(jié)構(gòu)細節(jié)。

“猛犸象染色體化石的長度是普通古DNA片段的數(shù)百萬倍，代表了一種全新的化石類型。”艾登說。

這頭猛犸象在等待人們找到它。團隊異常興奮，因為這次可以深入了解猛犸象的基因組在其活細胞內(nèi)是如何組織的，以及哪些基因在提取DNA的皮膚組織中是活躍的。不過，“組裝”依然是個難題。

30億碎片的拼圖需組裝

“想象一下，你有一個由30億個碎片組成的拼圖，但卻沒有最終拼好后的樣子。”西班牙巴塞羅那國家基因?qū)W中心和基因組調(diào)控中心結(jié)構(gòu)基因組學(xué)家馬丁-雷諾姆說，幸好“Hi-C技術(shù)可以讓你在把拼圖拼湊在一起之前，有一個近似的圖像”。Hi-C是團隊為了重建猛犸象的基因組結(jié)構(gòu)而使用的特殊方法。他們從猛犸象耳朵后面采集的皮膚樣本中提取了DNA。Hi-C技術(shù)使他們能夠檢測DNA的哪些部分可能在空間上非常接近，并在細胞核中的自然狀態(tài)下相互作用。

然后，他們將Hi-C分析的物理信息與DNA測序相結(jié)合，以識別相互作用的DNA片段，并使用當今大象的基因組作為模板，創(chuàng)建猛犸象基因組的有序圖譜。分析顯示，猛犸象有28條染色體，與今天的亞洲和非洲大象相同。

通過檢查細胞核內(nèi)基因的區(qū)室化，團隊能夠識別出猛犸象皮膚細胞內(nèi)活躍和不活躍的基因——這是表觀遺傳學(xué)或轉(zhuǎn)錄組學(xué)的代表。猛犸象的皮膚細胞與其近親亞洲象的皮膚細胞相比，具有不同的基因激活模式，這可能包括與其體毛和耐寒性相關(guān)的基因。

染色體化石帶來無限可能

這項研究中使用的方法，其實取決于保存異常完好的化石——該化石所保留的古代染色體結(jié)構(gòu)，已精確到了納米級！但研究團隊樂觀地認為，這一方法也可用來研究其他古代DNA標本，從猛犸象到埃及木乃伊，也包括博物館標本。

染色體化石無疑成為研究地球生命史的有力新工具。這是因為典型的古代DNA片段很少超過100個堿基對，或遺傳密碼的100個“字母”——這遠遠小于生物體的完整DNA序列（通常有數(shù)十億個“字母”長度）。相比之下，染色體化石則可以跨越數(shù)億個遺傳“字母”。

“染色體化石改變了游戲規(guī)則”，美國貝勒醫(yī)學(xué)院基因組結(jié)構(gòu)中心分子和人類遺傳學(xué)助教奧爾伽·杜德琴科表示，因為“通過將古代DNA分子與現(xiàn)代物種的DNA序列進行比較，有可能發(fā)現(xiàn)遺傳密碼中單個‘字母’發(fā)生變化的情況”。

換句話說，通過了解生物體染色體的形狀，科學(xué)家可以組裝出滅絕生物的整個DNA序列，實現(xiàn)以前不可能實現(xiàn)的想法。

但就目前而言，復(fù)活猛犸象，還只是一個開端。